NR ATDZ
AU Safar,J.G.; DeArmond,S.J.; Kociuba,K.; Deering,C.; Didorenko,S.; Bouzamondo-Bernstein,E.; Prusiner,S.B.; Tremblay,P.
TI Prion clearance in bigenic mice
QU Journal of General Virology 2005 Oct; 86(10): 2913-23
PT journal article
AB The clearance of prions from the brain was investigated in bigenic mice designated Tg(tTA : PrP(+/0))3, in which expression of the cellular prion protein (PrPc) was regulated by oral doxycycline administration. With suppression of PrPc expression, the incubation time for RML prions was prolonged almost threefold from approximately 150 to approximately 430 days. To determine the clearance rate of disease-causing PrPsc, bigenic mice were given oral doxycycline beginning 98 days after inoculation with RML prions and sacrificed at various time points over the subsequent 56 days. The half-life (t1/2) for PrPsc was approximately 1.5 days in mouse brain, in reasonable agreement with the apparent t1/2 of 30 h that was determined in a separate study for scrapie-infected mouse neuroblastoma (ScN2a) cells in culture. Both protease-sensitive and -resistant conformers of PrPsc were cleared at the same rate. The t1/2 value for PrPc clearance from brain was approximately 18 h, which was considerably longer than the t1/2 of 5 h found in ScN2a cells. The capability of the brain to clear prions raises the possibility that PrPsc is normally made at low levels and continually cleared, and that PrPsc may have a function in cellular metabolism. Moreover, these bigenic mice make it possible to determine both components of PrPsc accumulation, i.e. the rates of formation and clearance, for various strains of prions exhibiting different incubation times.
IN
Die Autoren haben Mäuse, deren PrPc-Expression sich durch Zugabe von Doxycycline ins Trinkwasser auf 5% reduzieren lässt. Nach der Drosselung der Expression des PrPc nimmt dessen Konzentration langsam ab, und man kann aus dem Zeitverlauf dieser Abnahme eine Halbwertzeit des PrPc von rund 18 Stunden berechnen. Die Autoren stellten aber auch eine massive Abnahme des PrPsc fest. Also muß auch das PrPsc abgebaut werden und der Abbau überwog nach der Reduktion des PrPc-Nachschubs. Unklar ist mir allerdings, warum das PrPsc nach Erreichen eines Minimums dann wieder zunimmt. Vielleicht nimmt mit der Menge oder Konzentration des PrPsc auch die Abbau-Kapazität zu und auch wieder ab.
Die Autoren meinen, PrPsc könne mit einer noch unbekannten Funktion in sehr gringem Maße vielleicht in jedem Tier vorkommen und sich nur übermäßig vermehren, wenn das Auf- und Abbau-Gleichgewicht gestört werde.
MH Animals; Brain/*metabolism; Doxycycline/*metabolism/pharmacology; Mice; Mice, Inbred Strains; PrPsc Proteins/metabolism; Prions/*metabolism; Protein Denaturation; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Scrapie/*metabolism
AD Institute for Neurodegenerative Diseases, University of California, 513 Parnassus Ave, San Francisco, CA 94143, USA
SP englisch
PO England