NR ANVU

AU Zerr,I.; Poser,S.

TI Epidemiology and clinical characteristics of spongiform encephalopathies in man

OT Spongiforme Enzephalopathien des Menschen. Epidemiologie und klinische Charakteristika

QU Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 2001 Apr; 44(4): 341-9

AB A general surge of interest in the incidence of Creutzfeldt-Jakob-disease (CJD) is primarily associated with the discovery of the transmissibility of kuru and also with the occurrence of bovine spongiform encephalopathy (BSE). Due to the fear that this cow disease might be transmitted to man through the consumption of infected beef products, epidemiological studies have been initiated. The occurrence of a new variant of Creutzfeldt-Jakob-disease and experimental transmission data provided strong support for a link to BSE. Sporadic cases of CJD differ clinically and histopathologically from nvCJD cases, but both types belong to the prion diseases. At present time, the clinical diagnosis of sporadic CJD is supported by the electroencephalogram, magnetic resonance imaging and analysis of the cerebrospinal fluid. nvCJD mostly affects young patients, whereas the classic sporadic form mainly occurs in the age group 60-70 years.The incidence of sporadic Creutzfeldt-Jakob-disease in Germany is about one case per million per year, which is similar to the world-wide incidence. Until now, nvCJD cases have been identified almost exclusively in the United Kingdom. Prognoses regarding the further development of nvCJD cases are not reliable and only speculative, because many factors are still unknown, for example the incubation time, the time of infection, and the quantity of infectious material needed to cause the disease.

VT Zusammenfassung
Seit Entdeckung ihrer Übertragbarkeit findet die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit zunehmendes Interesse in der Öffentlichkeit. Die BSE-Epidemie (bovine spongiforme Enzephalitis) und die Befürchtung, diese Rinderkrankheit könne durch Verzehr von infizierten Rinderprodukten auf den Menschen übergehen, schuf die Voraussetzungen für epidemiologische Untersuchungen. Das Auftreten einer neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit erhärteten den Zusammenhang mit BSE. Obwohl beide Formen zu den Prionenerkrankungen gehören, unterscheidet sich die sporadische Form von der neuen Variante im klinischen und neuropathologischen Bild. Während die neue Variante bisher überwiegend bei jungen Patienten beobachtet wurde, tritt die klassische sporadische Form vorwiegend im 6. -7. Lebensjahrzehnt auf. Die Häufigkeit der sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beträgt in Deutschland etwa ein Fall pro Jahr pro Million Einwohner. Die neue Variante wurde dagegen bisher fast ausschließlich in Großbritannien beobachtet.
Schlüsselwörter
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit - Neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit - Elektroenzephalogramm - EEG - Kernspintomographie - MRT - Liquor - 14-3-3 Protein - Diagnostische Kriterien - Prion - Übertragbare spongiforme Enzephalopathien
Die spongiforme Enzephalopathie des Menschen wurde erstmals in den frühen 20er Jahren von Hans Gerhard Creutzfeldt und Alfons Jakob als seltene neurodegenerative Krankheit beschrieben [1,2]. In den darauffolgenden Jahren kamen - entweder rein deskriptiv oder auf der angenommenen Pathogenese der Erkrankung basierend - viele Synonyme dieser Erkrankung ur Anwendung. Heute werden die Synonyme "übertragbare spongiforme Enzephalopathie " (transmissible spongiform encephalopathy) und "Prionenerkrankung "verwendet.
Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (Creutzfeldt-Jakob-disease, CJD) des Menschen galt über viele Jahrzehnte als ein rein neurodegeneratives Leiden. Aufgrund ähnlicher neuropathologischer Veränderungen bei Scrapie, einer übertragbaren spongiformen Enzephalopathie bei Schafen, und Kuru [3], einer durch rituellen Kannibalismus in der Fore-Sprachregion auf Papua, Neuguinea vorkommenden Erkrankung, wurde eine Reihe weiterführender Experimente am National Institute of Health initiiert [4,5]. Nachdem Kuru experimentell auf Primaten übertragen worden war [6], gelang es zu zeigen, dass CJD eine experimentell übertragbare Krankheit ist [7]. Eine Übertragbarkeit über ärztliche Maßnahmen/Eingriffe war bis 1974 nicht bekannt;nach dem Auftreten erster iatrogener Erkrankungen wurden jedoch in den folgenden Jahren rasch einige hundert Fälle weltweit identifiziert [8,9]. Zunächst als äußerst selten eingestuft wurde die letale familiäre Insomnie (fatal familial insomnia, FFI), 1986 erstmals beschrieben [10]. Sie ist jedoch die häufigste hereditäre Prionenerkrankung in Deutschland [11,12]. 1999 zeigte sich, dass es auch eine sporadische Form der letalen Insomnie (SFI) gibt [13,14]. Die Übertragbarkeit von BSE auf den Menschen wurde in den 90er Jahren belegt [15,16].
Ätiologie
Die Natur des infektiösen Agens der spongiformen Enzephalopathien ist jedoch auch nach vielen Jahren nicht befriedigend geklärt. Trotz intensiver Forschung gelang es bisher nicht, eine virale Nukleinsäure zu identifizieren [17,18, 19,20,21]. 1982 wurde von Prusiner die Bezeichnung Prion (proteinaceous infectious particle) ur Charakterisierung des teilweise aufgereinigten Erregers als proteinartiges infektiöses Partikel eingeführt [22]. Mit diesem Begriff sollte das infektiöse Agens von Viren oder Viroiden abgegrenzt und hervorgehoben werden, dass ein Eiweiß der wesentliche Bestandteil des Erregers ist. Dieses Protein wird als PrPc (Prionprotein, c=cellular) bezeichnet und stellt die zelluläre Isoform des pathologischen Proteins PrPsc (Sc=Scrapie) dar. Im Laufe der nächsten Jahre konnte gezeigt werden, dass sich beide Formen in der Tertiärstruktur voneinander unterscheiden [23]. Pro esse, die an der Umwandlung der alpha-helikalen Struktur des PrPc in die ß-Faltblattstruktur des PrPsc beteiligt sind, sind jedoch weitestgehend unbekannt. Mitte der 80er Jahre konnte das Gen für das Protein charakterisiert werden, das sich beim Menschen auf dem Chromosom 20 befindet [24]. Bei bereits bekannten familiären CJD-Formen wurden Punkt- und Insertionsmutationen nachgewiesen. Das erhärtete weiter die Vermutung, dass Prionpoteine eine Schlüsselrolle in der Pathogenese übertragbarer spongiformer Enzephalopathien einnehmen [17,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36].
----------------------------------------------------
Tabelle 1
Formen menschlicher spongiformer Enzephalopathien und deren Erstbeschreibung
Erstbeschreibung Form
1920 CJD
1928 GSS*
1957 Kuru
1974 iatrogene CJD
1986 FFI
1989 genetische CJD
1996 nvCJD
1999 SFI
* Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom
----------------------------------------------------
Bisher wurden acht verschiedene Formen humaner spongiformer Enzephalopathien in der Literatur beschrieben (Tabelle 1). Obwohl alle diese Erkrankungen des Menschen zur Gruppe der übertragbaren spongiformen Enzephalopathien gehören, ist der gemeinsame Nenner ihrer Entstehung noch nicht identifiziert (Tabelle 2). Bei Kuru, der iatrogenen CJD, und der neuen Variante der CJD gilt eine exogene Infektion als sicher. Andere Formen hingegen werden autosomal-dominant vererbt (Gerstmann-Sträussler-Schenker-Syndrom, familiäre CJD und letale familiäre Insomnie (FFI)). In der Mehrzahl der Fälle konnte jedoch bisher kein gemeinsamer umweltbezogener Faktor bzw. keine genetische Grundlage identifiziert werden (sporadische CJD und sporadische letale Insomnie, SFI).
Epidemiologie - Sporadische CJD
Ein allgemeines Interesse an der Häufigkeit der CJD ist primär mit der Entdeckung der Übertragbarkeit im Zuge der Kuru-Forschung erwacht [7,37]. Frühere Studien beschäftigten sich mit einem möglichen Zusammenhang zwischen Scrapie beim Schaf und der CJD beim Menschen. Ein Beweis wurde nicht erbracht. Das Auftreten der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) [38]und die Befürchtung, diese Rinderkrankheit könnte durch Verzehr von infizierten Rinderprodukten auf den Menschen übergehen, schuf die Voraussetzung für europaweite epidemiologische Untersuchungen. Zuvor waren weltweit fast ausschließlich Totenscheinstatistiken verfügbar, aus denen sich eine Gesamthäufigkeit der Erkrankten wischen 0,1 und 1 pro Million Einwohner pro Jahr (=Mortalität) ergab [39].
Eine systematische Erfassung der Inzidenz über längere Zeiträume gab es bisher nur aus Großbritannien. Retrospektive Untersuchungen wurden dort schon in den 70er Jahren begonnen und nach Auftreten der BSE mit veränderter Erhebungsmethodik weitergeführt [40,41,42,43,44]. In den früheren Untersuchungen, die vor allem Totenscheinstatistiken mit einschlossen, betrug die Inzidenz 0,31 bis 0,42. In den nachfolgenden prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass die Zunahme der erfassten Fälle -die Inzidenz lag jetzt bei 0,74 - methodisch bedingt war. Ein Faktor war z.B. die verbesserte Diagnostik in der Altersgruppe der über 70-jährigen [45]. Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist eine Erkrankung des mittleren bis höheren Lebensalters (in Deutschland im Durchschnitt 67 Jahre), Frauen erkranken etwas häufiger als Männer [40,46, 47,48](Abb.1). Auch junge Patienten können an einer sporadischen CJD erkranken, so werden in Deutschland jährlich fünf bis sechs Patienten mit einem Erkrankungsbeginn <50 Jahre beobachtet (CJD-Surveillance-Studie Göttingen/München).
----------------------------------------------------
Tabelle 2
Entstehungsursachen übertragbarer spongiformer Enzephalopathien
Infektion - Kuru
- iatrogene CJD
- nvCJD
? - sporadische CJD
- SFI
PrP-Mutation - familiäre CJD
- GSS
- FFI
----------------------------------------------------
Iatrogene CJD
Eine Übertragung des Erregers von Mensch zu Mensch ist bisher (mit Ausnahme von Kuru, siehe unten) nur auf iatrogenem Wege über direkte Exposition mit infektiösem Gewebe nachgewiesen. Ausgangsmaterialien sind Dura, Cornea und aus Leichenhypophysen extrahierte Wachstumshormone bzw. Gonadotropine [49]. In einigen Fällen erfolgte eine Übertragung durch nicht ausreichend sterilisiertes Operationsbesteck oder EEG-Elektroden [50]. So genannte Clusterbildungen, die als Beleg eines gemeinsamen umweltbe ogenen Faktors interpretiert wurden, konnten nachträglich auf eine gemeinsame genetische Grundlage zurückgeführt werden (z.B. das häufige Vorkommen von CJD bei libyschen Juden). Die in der Literatur vereinzelt beschriebenen Fälle, in denen es angeblich ur Infektion durch Kontakt mit CJD-Erkrankten kam, mussten widerrufen werden [51,52]oder erlauben keine statistischen Rückschlüsse auf eine Übertragung von Mensch u Mensch [53].
Abb. 1 Altersspezifische Inzidenz nach Geschlecht
Die wohl größte Zahl iatrogener CJD-Fälle beruht jedoch auf Behandlung mit aus Leichenhypophysen hergestelltem Wachstumshormon und auf Verwendung von Dura mater. Weltweit sind 132 Fälle einer Infektion durch Wachstumshormonpräparate bekannt, die meisten in Frankreich (67 Fälle), 35 in Großbritannien und weitere 28 Patienten, die in den USA hergestellte Präparate erhalten haben [8,54]. Schätzungen ufolge könnte rund die Hälfte der wischen März 1984 und März 1985 in Frankreich hergestellten Präparate kontaminiert gewesen sein [55]. Die Infektiosität der Präparate, die nach den bis Mitte der 80er Jahre üblichen Extraktionsverfahren hergestellt wurden, wurde im Tierexperiment bestätigt [56]. Die Übertragung der CJD durch Dura mater- Transplantate ist gut belegt.
"Die meisten iatrogenen CJD-Fälle beruhen auf Verwendung von Dura mater und Wachstumshormon, das aus Leichenhypophysen hergestellt wurde."
In den meisten Fällen, in denen ihr Ursprung urückverfolgt werden konnte, handelt es sich um lyophilisierte Dura einer einzigen Firma. Vor 1987 wurden die Präparate noch nicht mit NaOH behandelt, so dass der Erreger überleben konnte [57]. Es existieren jedoch auch Einzelfallberichte über Erkrankungen nach Verwendung von nichtkommerziell hergestellten Produkten [58]. Ein direkter Kontakt mit der Hirnoberfläche ist nicht immer Voraussetzung für eine Infektion. So traten CJD-Fälle nach Duraverwendung in exkraniellen Bereichen auf:z.B. nach einer orthopädischen Operation [59]sowie nach Gefäßembolisationen [60,61].
Familiäre CJD
Schon in den frühen Studien wurde eine familiäre Häufung der Erkrankung bei etwa 5 bis 10%der Patienten erkannt [37, 62]. Bei Clustern von CJD in der Slowakei, Libyen und Israel konnte durch molekularbiologische Analysen eine Mutation im Prionproteingen (PRNP) gezeigt werden [30,31,32,63]. Das humane Prionproteingen ist auf dem kur en Arm des Chromosoms 20 lokalisiert (Übersicht in [17,64]). Es hat eine relativ einfache Struktur und besteht aus zwei Exons mit einem Intron von 13 kBasen Länge [17,24,64,65]. Der gesamte proteinkodierende Teil des Gens (open reading frame) ist auf dem Exon 2 lokalisiert. Alle bislang bei Säugetieren untersuchten Prionproteingene haben eine ähnliche Struktur. Auf Aminosäureebene findet sich eine ausgeprägte Homologie der Prionproteinsequenzen des Menschen und anderer Säugetierspezies (Primaten 93 bis 99%[66], Nagetiere 91 bis 92% [67]). Bei allen bisher untersuchten Spezies wird ein etwa 250 Aminosäuren langes Protein kodiert. Die Prionproteinmoleküle werden posttranslational modifiziert:Abspaltung eines N-terminalen Signalpeptids und einer C-terminalen Signalsequenz sowie ein Hinzufügen von zwei oder drei Zuckerketten [68, 69]. In Familien mit erblichen Prionenkrankheiten wurden elf verschiedene Punktmutationen und 13 verschiedene Insertionsmutationen im open reading frame des PRNP beschrieben (Abb.2). Die Insertionsmutationen finden sich in einer Oktapeptid-Repeat-Region in der N-terminalen Hälfte des Proteins, während die Punktmutationen in der C- terminalen Hälfte des Proteins konzentriert sind. Die häufigsten Mutationen betreffen das Codon 200, 178 und 102. Bei allen Trägern der Genmutationen tritt die Krankheit auf.
Neue Variante der CJD
Während alle Fakten darauf hindeuten, dass Scrapie nicht auf den Menschen übertragbar ist, gibt die neue CJD-Variante nach Auftreten der spongiformen Enzephalopathie beim Rind (bovine spongiforme Enzephalopathie, BSE) in Großbritannien Anlass zu Besorgnis [15]. Die Entstehung der BSE wird allgemein auf die Verfütterung von scrapie- infizierten Schlachtabfällen an Rinder zurückgeführt [38,70,71,72,73]. Möglich ist jedoch auch, dass BSE sporadisch in der Rinderpopulation vorkam und erst durch Verfütterung kontaminierter Schlachtabfälle die Epidemie in Gang gesetzt wurde. Der erste BSE-Fall wurde im November 1985 in Großbritannien beobachtet. Den Höhepunkt erreichte die Epidemie im Januar 1993 mit über 1. 000 BSE-Fällen pro Woche [71]. Bis Mitte 2000 wurden insgesamt mehr als 176.000 BSE-Fälle bestätigt. Schwer zu verstehen ist, dass trotz geeigneter Maßnahmen (Verbot von Tiermehlverfütterung an Rinder seit 1988, Eradikationsprogramme) bis Ende Januar 1998 weitere 35.000 BSE-Fälle auftraten. Eine mögliche Erklärung wäre die Nichteinhaltung der Bestimmungen durch die Rinderzüchter oder die Existenz anderer Übertragungswege [71].
----------------------------------------------------
Abb. 2 Pathogene Mutationen und Polymorphismen im humanen Prionproteingen (PRNP)
----------------------------------------------------
"Epidemiologische, tierexperimentelle und molekularbiologische Befunde zeigten, dass BSE auf den Menschen übertragbar ist."
Epidemiologische und tierexperimentelle, aber auch molekularbiologische Befunde haben gezeigt, dass BSE auf den Menschen übertragbar ist. Die ersten epidemiologischen Hinweise (Auftreten eines bis dahin nicht bekannten Krankheitsphänotyps, neue Variante der CJD [15]) werden in der Zwischenzeit durch eine Reihe von Tierexperimenten gestützt:Makaken, die mit BSE intrazerebral inokuliert wurden, entwickeln der neuen Variante ähnlichen ZNS-Veränderungen, [74]. Physikochemische Eigenschaften des PrPsc erhärten den Zusammenhang:Das Prionprotein der Patienten mit der neuen Variante unterscheidet sich im Glykosilierungsmuster und in der Größe nach Proteinase-K-Behandlung von dem der sporadischen CJD und ähnelt dem Muster, das durch BSE-Übertragung auf Mäuse entsteht [75]. Der wohl überzeugendste Befund kam von der Arbeitsgruppe M.Bruce, Department of Animal Health, Edinburgh:Es war schon aus früheren Studien bekannt, dass verschiedene Scrapie-Stämme sich durch ihr neuropathologisches Läsionsmuster und die Inkubationszeit bei Übertragung auf Mäuse unterscheiden. Im Tierexperiment gelang es nun u zeigen, dass das neuropathologische Läsionsprofil sowie die Inkubationszeit der mit neuer Variante der CJD (nvCJD) und BSE intrazerebral inokulierten Mäuse identisch sind [16]. Eine Reihe von Experimenten mit transgenen Tieren erhärteten die Zusammenhänge [76].
Bisherige epidemiologische Daten zu den bekannten 92 Fällen in Großbritannien (Stand Januar 2001) geben keine Hinweise auf eine regionale Clusterbildung oder besondere berufliche Exposition. Die Zahlen nehmen in Großbritannien von Jahr zu Jahr zu (jeweils ehn Fälle in den ersten Jahren, 27 im Jahr 2000). Prognosen über die erwarteten Opfer sind nicht uverlässig und oft spekulativ. Zu viele Faktoren sind unbekannt, wie die Inkubationszeit, Zeitpunkt der Infektion oder Erregermenge, die zur Erkrankung führt [77].
Klinisches Bild
Die initiale Symptomatik der sporadischen CJD ist unspezifisch, häufig kommt es zu depressiv gefärbten Persönlichkeitsveränderungen, Schlafstörungen und Gewichtsabnahme [78]. Die Einschränkung kognitiver Funktionen oder Verhaltensanomalien stellen das Leitsymptom bei vielen Patienten dar. Allerdings kann die Erkrankung auch ausschließlich mit neurologischen Ausfällen, meist mit erebellären Störungen oder kortikalen Sehstörungen, beginnen [40,78,79]. Es kommt zu einer graduellen Verschlechterung der Gedächtnisleistungen und Ausfällen höherer kortikaler Funktionen, wie z.B. Rechen-und Schreibschwierigkeiten oder Wortfindungsstörungen. Das häufigste Zeichen einer erebellären Dysfunktion äußert sich in Gang-und Extremitätenataxie. Visuelle Störungen können sowohl als Doppelbilder oder Verschwommensehen, häufiger jedoch als eine kortikale Sehstörung mit Gesichtsfeldausfällen imponieren.
"Im Verlauf der sporadischen CJD kommt es neben der Ausbildung einer rasch progressiven Demenz typischerweise zu Myoklonien."
Im Verlauf kommt es neben der Ausbildung einer rasch progressiven Demenz [78], typischerweise zu Myoklonien (unwillkürlich einschießende Muskelzuckungen ohne Bewusstseinsverlust) [80], die häufig erstmals den Verdacht einer CJD aufkommen lassen.
Typischerweise können Myoklonien durch laute Geräusche oder taktile Reize provoziert werden (startle response) [40,48,78]. Entsprechend dem Befall vieler Kern-und Bahnsysteme im zentralen Nervensystem treten pyramidale (spastische Paresen mit Pyramidenbahnzeichen) und extrapyramidale (rigorartige Tonuserhöhung) Störungen auf. Innerhalb weniger Wochen bis Monate entwickeln die Patienten einen akinetischen Mutismus. Dieser ist charakterisiert durch das Fehlen jeder Spontanbewegung, Sprachverlust und fehlende Reaktion auf Ansprache [81].
Bereits in früheren klinisch-pathologischen Studien sind verschiedene Verlaufsformen der CJD abgegrent worden, die jedoch einer neuen Klassifikation auf molekularer Grundlage weichen mussten [79]. Bei sporadischer CJD kommen zwei verschiedene PK-resistente Fragmente mit unterschiedlicher Wanderungsgeschwindigkeit in der Gelelektrophorese vor (PrPsc -Typ 1: 20,5 kDa, PrPsc -Typ 2:18,7 kDa). Die beiden Prionprotein-Isotypen 1 und 2 zusammen mit dem Genotyp am Codon 129 determinieren die klinischen und pathologischen Eigenschaften der CJD [82]. So lassen sich auf diese Weise 6 verschiedene Phänotypen molekular charakterisieren (MM-1, MV-1,VV-1, MM-2, MV-2, VV-2) [82,83]. Die häufigsten CJD-Phänotypen beim Menschen sind nachfolgend dargestellt.
----------------------------------------------------
Tabelle 3
Typische Erscheinungsbilder der neuen Variante im Vergleich mit der klassischen CJD
neue Variante sporadische CJD
der CJD [88,89]
Todesalter 30 Jahre 67 Jahre
Krankheitsdauer 14 Monate sieben Monate
Klinik Dysästhesien Gedächtnisstörungen,
Ataxie
bei Krank- Verhaltens-
heitsbeginn änderungen
EEG nicht typisch 66% PSWCs*
14-3-3 Protein 45% 94%
in Liquor
Kernspin- Hyperintensitäten Hyperinten-
tomographie im Thalamus, sitäten
"pulvinar sign" in den
Basalganglien
Neuropatho- floride Plaques spongiforme
logische Veränderungen,
Charakteristika Gliose, PrPsc-
Ablagerungen
* PSWCs = periodic sharp and slow wave complexes
----------------------------------------------------
Molekulare CJD-Phänotypen
MM-1/MV-1. Patienten mit MM-1/MV-1 Phänotyp eigen das typische Bild einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Dies ist die am häufigsten vorkommende Form. Die Patienten haben eine relativ kurze Krankheitsdauer (Median fünf Monate), der Erkrankungsgipfel liegt im siebten Lebensjahrzehnt. Häufig beginnt die Erkrankung mit kortikalen Sehstörungen (41%) und ist durch eine rasch progrediente Demenz mit Myoklonien und Ataxie gekennzeichnet. Immunhistochemisch finden sich feingranuläre Prionproteinablagerungen in der Hirnrinde und synaptische Ablagerungsmuster im Kleinhirn. Kortikale und cerebelläre Strukturen sind überwiegend betroffen.
VV-2. Patienten, die dem VV-2 Typ zugeordnet werden, bilden die zweithäufigste Gruppe. Sie sind etwas jünger als MM-1/MV-1 Patienten und haben eine längere Krankheitsdauer. Häufig beginnt die Erkrankung mit einer progredienten Ataxie und eine Demenz bildet sich oft erst spät aus. Neuropathologisch finden sich eine auffällige Beteiligung des Kleinhirns und des Hirnstamms sowie spongiforme Veränderungen in den tiefen Schichten der Hirnrinde. Immunhistochemisch werden dort häufig perineuronale Prionproteinablagerungen und grobgranuläre sowie plaqueartige Prionproteinablagerungen im Kleinhirn nachgewiesen.
MV-2. Die dritthäufigste Gruppe bilden Patienten mit MV-2 Phänotyp. Auffällig ist die lange Krankheitsdauer (Median 17 Monate) und das heterogene Krankheitsbild. In rund der Hälfte der Fälle steht eine dementielle Entwicklung im Vordergrund, jedoch kann die Erkrankung auch mit einer Ataxie oder einem extrapyramidalen Syndrom beginnen. Neuropathologisch ist dieser Phänotyp durch sogenannte Kuru-Plaques gekennzeichnet. Die Läsionen verteilen sich fokal im Cortex, sind aber auch in den Basalganglien, im Thalamus und Cerebellum zu finden.
Differenzierung sporadische CJD/ neue Variante
In den Jahren 1994 und 1995 traten in Großbritannien und später in Frankreich erste Fälle einer bis dahin unbekannten Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (neue Variante, nvCJD) auf [84,85,86,87]. Die Patienten unterscheiden sich sowohl klinisch als auch histopathologisch von der sporadischen CJD-Form in folgenden Punkten [15,88,89](Tabelle 3):
- Die Patienten sind ungewöhnlich jung - bis auf wei Fälle sind alle Patienten jünger als 40 Jahre (Altersspanne 18 bis 51). Die sporadische Verlaufsform der CJD kommt in dieser Altersgruppe außerordentlich selten vor.
- Der klinische Verlauf weist einige Besonderheiten auf:Im Frühstadium stehen psychiatrische Auffälligkeiten im Vordergrund (Verhaltensauffälligkeiten, Depression, Angstzustände). Früh zu Beginn der Erkrankung entwickeln einige Patienten distal betonte Dysästhesien, etwa fünf Monate später erste Anzeichen einer Demenz. Durchschnittlich sechs Monate nach Beginn der Erkrankung treten erste neurologische Ausfälle, z.B. Ataxie oder unwillkürliche Bewegungen, auf. Nach durchschnittlich neunmonatigem Krankheitsverlauf kommen Myoklonien oder choreatiforme Bewegungen hinzu, im Median nach wölf Monaten sind die Patienten akinetisch mutistisch.
- Die Krankheitsdauer ist mit etwa 14 Monaten (Median) fast doppelt so lang wie bei der klassischen sporadischen Verlaufsform.
- Periodische scharfe Wellen (periodic sharp and slow wave complexes, PSWCs) im EEG werden nicht beobachtet [89].
- Das neuropathologische Läsionsmuster ist durch extensive Ablagerungen des Prionproteins in verschiedensten Arealen des Gehirns charakterisiert. Zusätzlich finden sich floride Plaques mit einer zentralen Prionproteinablagerung, die von Vakuolen umgeben ist, wie sie bisher bei sporadischer CJD nicht beobachtet wurden [15,85,90]. Nur in Einzelfällen wird von ähnlichen floriden Plaques bei iatrogener CJD nach Dura mater-Transplantation berichtet [91].
Diagnostisches Vorgehen
Elektroenzephalogramm (EEG)
Charakteristische EEG-Veränderungen bei CJD wurden erstmals in den 50er Jahren beschrieben (Übersicht bei [92]). Seitdem gelten periodische bi-und triphasische Komplexe (periodic sharp and slow wave complexes, PSWCs) als ein elektroenzephalographisches Muster, das wegweisend für die Diagnose sein kann [93,94,95,96,97,98,99,100,101]. In der Frühphase der Erkrankung kann das EEG bilaterale Alphaaktivität mit generalisierten irregulären Einlagerungen von Theta-und Deltawellen zeigen. Zusätzlich treten intermittierend hochamplitudige rhythmische Deltawellen auf. Es eigen sich keine Veränderungen durch Hyperventilation oder Photostimulation. Bei einigen Patienten kommen periodische Komplexe um Teil schon in der dritten Woche nach Beginn der Erkrankung vor, meist stellen sie sich jedoch erst im weiteren Verlauf nach zirka zwölf Wochen ein, in Einzelfällen noch später. Bei einigen Patienten sind die periodischen Komplexe erst nach einer externen Stimulation, .B. durch laute Geräusche, nachweisbar [100,101,102]. In der Frühphase der Erkrankung korreliert der Nachweis von typischen EEG-Veränderungen nicht mit der Schwere des Krankheitsbildes, frühes Auftreten geht jedoch mit einer kürzeren Überlebenszeit einher [103]. Die Hintergrundaktivität nimmt kontinuierlich ab und mündet im Spätstadium in eine isoelektrische Linie. Die periodischen Komplexe können auch mit dem Fortschreiten der Erkrankung wieder verschwinden und korrelieren nicht mit Myoklonien [103].
----------------------------------------------------
Tabelle 4
Übersicht über die diagnostische Wertigkeit einzelner Verfahren bei der sporadischen CJD
n Verfahren Sensiti- Spezi-
Liquor- vität fität*
untersuchung
14-3-3 1532 Western Blot 94% 93%
NSE >35 ng/ml 1276 ELISA 81% 92%
PrPsc 34 FCS^ 20% 100%
Kernspin- 208 63% 92%
tomographie
EEG 805 66% 74%
* bei für die Differentialdiagnose relevanten Erkrankungen
^ Fluoreszenzspektroskopie
----------------------------------------------------
Bildgebung (Kernspintomographie, MRT)
Unter den bildgebenden Verfahren gehört die Kernspintomographie zur diagnostischen Abklärung rasch fortschreitender dementieller Pro esse. Neben der Ausschlussdiagnostik können bei diesem Verfahren Befunde erhoben werden, die den klinischen Verdacht einer CJD stützen [104,105]. Neben einer unspezifischen Hirnatrophie imponieren in T2- und protonengewichteten Aufnahmen abnorme symmetrische Signalanhebungen in den Basalganglien [105,106,107,108,109,110,111,112]. Diese MRT-Veränderungen sind in Einzelfällen schon einige Wochen bis wenige Monate nach Beginn der Erkrankung sichtbar, zum Teil auch schon vor der typischen klinischen Manifestation. Eine Mitbeteiligung des Cortex kann in Form von Signalanhebungen in FLAIR-Sequenzen oder diffusionsgewichteten Aufnahmen dargestellt werden [111,113,114]. Das MRT trägt zur klinischen Differenzierung der neuen Variante bei:Es werden stärkste Signalanhebungen im posterioren Thalamus gesehen [84,85,115,116](Tabelle 3).
Liquor cerebrospinalis
Die Standardparameter der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) sind bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung in der Regel unauffällig [78,117,118]. Es findet sich eine normale Zellzahl und in zirka einem Drittel der Fälle eine geringe bis mittelgradige Eiweißerhöhung. Der Nachweis oligoklonaler Banden ist eine Ausnahme. Unter den zur Zeit verfügbaren diagnostischen Tests stellt die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis jedoch das sensitivste Verfahren ur Untermauerung einer klinischen Verdachtsdiagnose dar:durch den raschen neuronalen Untergang bzw. astrozytäre Aktivierung kommt es zum Übertritt der Hirnproteine in den Liquorraum. Proteine wie neuronenspezifische Enolase (NSE), S100-Protein, tau, hirnspezifische Kreatinkinase und G0-Protein sind bei CJD auch in abnorm hohen Konzentrationen im Liquor gemessen worden [118,119,120,121,122]. Erhöhte Konzentrationen dieser Eiweiße stellen einen Indikator für einen rasch destruierenden Prozess dar und helfen somit in der differentialdiagnostischen Abgrenzung der CJD von anderen neurodegenerativen Erkrankungen.
----------------------------------------------------
Tabelle 5
Differentialdiagnosen der CJD
(CJD Surveillance Studie Göttingen/München)
Morbus Alzheimer
Entzündliche ZNS-Erkrankungen
Vaskulär/hypoxische Enzephalopathie
Lewy body-Demenz
Morbus Parkinson
Kortikobasale ganglionäre Degeneration
Multisystematrophie
Frontotemporale Demenz
Chorea Huntington
Motoneuronerkrankung mit Demenz
Andere neurodegenerative Erkrankungen
Epilepsie
Hashimoto-Enzephalitis
Paraneoplastische Enzphalitis, Tumor
Lymphom, Metastasen
Metabolische Erkrankungen
Wernicke-Korsakow Syndrom
Hydrozephalus
Psychiatrische Erkrankungen
----------------------------------------------------
"Die Liquoruntersuchung stellt derzeit das noch sensitivste Verfahren zur Untermauerung einer klinischen CJD-Verdachtsdiagnose dar."
Am wichtigsten ist zur Zeit die Bestimmung der 14-3-3 Proteine im Liquor. Dieser Test ergibt in der Differentialdiagnose der Demenzen eine Sensitivität von 94%bei einer Spezifität von 93% (Tabelle 4). Der Nachweis der CJD-typischen Proteinase-K-resistenten Form des Prionproteins im Liquor würde u einem diagnostischen Test zu Lebzeiten der Patienten führen, befindet sich jedoch erst in Entwicklung. Die fluoreszenzkorrelierte Spektroskopie (FCS) könnte die Methode der Wahl sein. Allerdings gelang der Nachweis von pathologischen Prionaggregaten in nur 20% der Erkrankten [123].
Das klinische Krankheitsbild bildet die Basis für die Diagnose einer sporadischen CJD. Von den diagnostischen Untersuchungen u Leb eiten der Patienten stellt die Liquoranalyse das zur Zeit sensitivste Verfahren ur Untermauerung der klinischen Verdachtsdiagnose dar (Tabelle 4). Die klinischen Klassifikationskriterien einer CJD sind deshalb nach einem Konsensgespräch im Rahmen des BIOMED-Programm um die biochemischen Parameter erweitert worden (Nachweis des 14 -3-3 Proteins im Liquor bei möglicher führt zur Klassifikation einer wahrscheinlichen CJD) (Abb.3) [124]. Mit zunehmenden Daten und Erfahrungen mit dem neuen Krankheitsbild sind auch klinische Kriterien einer neuen Variante der CJD etabliert worden [84]. Diese beinhalten neben einer Kombination klinischer Zeichen als einzige technische Untersuchung die Kernspintomographie, die in 78%den typischen Befund hyperintenser Signalanhebungen im Thalamus ergibt [84,115].
----------------------------------------------------
Abb. 3 Erweiterte klinische Diagnosekriterien für die sporadische CJD unter Einschluss biochemischer Parameter
----------------------------------------------------
Differentialdiagnose
Bedingt durch die bunte klinische Symptomatik umfasst die Differentialdiagnose einer CJD eine Fülle neurologischer und psychiatrischer Krankheitsbilder. Die wichtigste Differentialdiagnose ist der Morbus Alzheimer. Insbesondere die schnell verlaufenden Formen, wenn sie von Myoklonien begleitet werden, lassen sich klinisch selten von einer CJD abgrenzen. Der Nachweis des 14 -3-3-Proteins im Liquor cerebrospinalis ist hilfreich in der Abgrenzung einer CJD von einem Morbus Alzheimer, da erhöhte Werte dieses Proteins nur in Ausnahmefällen beim letzteren auftreten. Eine Demenz vom Lewy-body-Typ und vaskuläre Demenzen sind insbesondere bei älteren Patienten weitere häufige Differentialdiagnosen. Bei jüngeren Patienten hingegen kommt differentialdiagnostisch oft eine chronische Enzephalitis in Frage. Insbesondere die mit einer Autoimmunthyreoiditis assoziierte Enzephalitis stellt eine gut behandelbare Demenzform dar [125](Tabelle 5).
Danksagung: Mit Unterstützung des Bundesministeriums für Gesundheit (325-4471-02/15).
Literatur
1. Creutzfeldt HG (1920) Über eine eigenartige herdförmige Erkrankung des Zentralnervensystems (vorläufige Mitteilung). Z Ges Neurol Psychiat 57: 1-18
2. Jakob A (1921) Über eigenartige Erkrankungen des Zentralnervensystems mit bemerkenswertem anatomischen Befund. (Spastische Pseudosklerose- Encephalomyelopathie mit disseminierten Degenerationsherden.). Z Ges Neurol Psychiat 64:147-228
3. Klatzo I, Gajdusek DC, Zigas V (1959) Pathology of Kuru. Lab Invest 8:799-847
4. Hadlow WJ (1959) Scrapie and kuru. Lancet 2:289-290
5. Gajdusek DC, Zigas V (1957) Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea - The endemic occurrence of "Kuru" in the native population. N Engl J Med 257:974-978
6. Gajdusek DC, Gibbs CJJ, Alpers MP (1966) Experimental transmission of a kuru syndrome to chimpanzees. Nature 209:794-796
7. Gibbs CJ, Gajdusek DC, Asher DM, Alpers MP, Beck E, Daniel PM, Matthews WB (1968) Creutzfeldt-Jakob-disease (spongiform encephalopathy): transmission to the chimpanzee. Science 161:388-389
8. Brown P, Preece M, Brandel JP et al. (2000) Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob-disease at the millennium. Neurology 55:1075-1081
9. Duffy P, Wolf J, Collins G, DeVoe AG, Streeten B, Cowen D (1974) Possible person-to-person transmission of Creutzfeldt-Jakob disease. N Engl J Med 290:692-693
10. Lugaresi E, Medori R, Montagna P et al. (1986) Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. N Engl J Med 315:997-1003
11. Windl O, Giese A, Schulz-Schaeffer W et al. (1999) Molecular genetics of human prion diseases in Germany. Hum Genet 105:244-252
12. Zerr I, Giese A,Windl O et al. (1998) Phenotypic variability in fatal familial insomnia (D178N-129 M) genotype. Neurology 51:1398-1405
13. Parchi P, Capellari S, Chin S et al. (1999) A subtype of sporadic prion disease mimicking fatal familial insomnia. Neurology 52:1757-1763
14. Mastrianni JA, Nixon R, Layzer R,Telling GC, Han D, DeArmond SJ, Prusiner SB (1999) Prion protein conformation in a patient with sporadic fatal insomnia. N Engl J Med 340:1630-1638
15. Will RG, Ironside JW, Zeidler M et al. (1996) A new variant of Creutzfeldt-Jakob-disease in the UK. Lancet 347:921-925
16. Bruce ME, Will RG, Ironside JW et al. (1997) Transmissions to mice indicate that 'new variant' CJD is caused by the BSE agent. Nature 389:498-501
17. Prusiner SB (1998) Prions. Proc Natl Acad Sci USA 95:13363-13383
18. Alper T, Haig DA, Clarke MC (1966) The exceptionally small size of the scrapie agent. Biochem Biophys Res Commun 22:278-284
19. Alper T, Cramp WA, Haig DA, Clarke MC (1967) Does the agent of scrapie replicate without nucleic acid? Nature 214:764-766
20. Alper T (1972) The nature of the scrapie agent. J Clin Pathol Suppl R Coll Pathol 6:154-155
21. Alper T, Haig DA, Clarke MC (1978) The scrapie agent: evidence against its dependence for replication on intrinsic nucleic acid. J Gen Virol 41:503-516
22. Prusiner SB (1982) Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 216:136-144
23. Pan KM, Baldwin M, Nguyen J et al. (1993) Conversion of alpha-helices into beta-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proc Natl Acad Sci USA 90:10962-10966
24. Oesch B, Westaway D, Walchli M et al. (1985) A cellular gene encodes scrapie PrP 27-30 protein. Cell 40:735-746
25. Owen F, Poulter M, Shah T et al. (1990) An inframe insertion in the prion protein gene in familial Creutzfeldt-Jakob-disease. Mol Brain Res 7:273-276
26. Hsiao K, Baker HF, Crow TJ et al. (1989) Linkage of a prion protein missense variant to Gerstmann-Sträussler syndrome. Nature 338:342-345
27. Collinge J, Harding AE, Owen F et al. (1989) Diagnosis of Gerstmann-Sträussler syndrome in familial dementia with prion protein gene analysis. Lancet 2:15-17
28. Brown P, Goldfarb LG, Gibbs CJ, Gajdusek DC (1991) The phenotypic expression of different mutations in transmissible familial Creutzfeldt-Jakob-disease. Eur J Epidemiol 7:469-476
29. Palmer MS, Collinge J (1993) Mutations and polymorphisms in the prion protein gene. Hum Mutat 2:168-173
30. Goldfarb LG, Brown P, McCombie WR et al. (1991) Transmissible familial Creutzfeldt-Jakob-disease associated with five, seven, and eight extra octapeptide coding repeats in the PRNP gene. Proc Natl Acad Sci USA 88:10926-10930
31. Goldfarb LG, Haltia M, Brown P et al. (1991) New mutation in scrapie amyloid precursor gene (at codon 178) in Finnish Creutzfeldt-Jakob kindred (letter). Lancet 337:425
32. Goldfarb LG, Brown P, Mitrova E et al. (1991) Creutzfeldt-Jakob-disease associated with the PRNP codon 200Lys mutation: an analysis of 45 families. Eur J Epidemiol 7:477-486
33. Goldfarb LG, Brown P, Haltia M et al. (1992) Creutzfeldt-Jakob-disease cosegregates with the codon 178Asn PRNP mutation in families of European origin. Ann Neurol 31:274-281
34. Goldfarb LG, Brown P, Vrbovska A et al. (1992) An insert mutation in the chromosome 20 amyloid precursor gene in a Gerstmann-Sträussler-Scheinker family. J Neurol Sci 111:189-194
35. Medori R, Montagna P, Tritschler HJ et al. (1992) Fatal familial insomnia: a second kindred with mutation of prion protein gene at codon 178. Neurology 42:669-670
36. Brown P, Goldfarb LG, Brown WT et al. (1991) Clinical and molecular genetic study of a large German kindred with Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrome. Neurology 41:375-379
37. Masters CL, Harris JO, Gajdusek DC, Gibbs CJJ, Bernoulli C, Asher DM (1979) Creutzfeldt-Jakob-disease: patterns of worldwide occurrence and the significance of familial and sporadic clustering. Ann Neurol 5:177-188
38. Wilesmith JW, Wells GA, Cranwell MP, Ryan JB (1988) Bovine spongiform encephalopathy: epidemiological studies.Vet Rec 123:638-644
39. Brown P, Cathala F, Raubertas RF, Gajdusek DC, Castaigne P (1987) The epidemiology of Creutzfeldt-Jakob-disease: conclusion of a 15-year investigation in France and review of the world literature. Neurology 37:895-904
40. Will RG, Matthews WB (1984) A retrospective study of Creutzfeldt-Jakob disease in England and Wales 1970-79. I: Clinical features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 47:134-140
41. Will RG, Matthews WB, Smith PG, Hudson C (1986) A retrospective study of Creutzfeldt-Jakob disease in England and Wales 1970-1979.II: Epidemiology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 49:749-755
42. Will RG (1991) Epidemiological surveillance of Creutzfeldt-Jakob-disease in the United Kingdom.Eur J Epidemiol 7:460-465
43. Will RG (1996) Incidence of Creutzfeldt-Jakob- disease in the European Community. In: Gibbs CJ Jr (ed) Bovine spongiform encephalopathy. The BSE dilemma.Springer, Berlin Heidelberg New York Tokyo
44. Will RG, Alpérovitch A, Poser S et al. (1998) Descriptive epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease in six European countries, 1993-1995. EU Collaborative Study Group for CJD. Ann Neurol 43:763-767
45. Cousens SN, Zeidler M, Esmonde TF, De Silva R, Wilesmith JW, Smith PG,Will RG (1997) Sporadic Creutzfeldt-Jakob-disease in the United Kingdom: analysis of epidemiological surveillance data for 1970-96. BMJ 315:389-395
46. Brown P, Cathala F, Sadowsky D, Gajdusek DC (1979) Creutzfeldt-Jakob-disease in France: II. Clinical characteristics of 124 consecutive verified cases during the decade 1968-1977. Ann Neurol 6:430-437
47. Will RG, Kimberlin RH (1998) Creutzfeldt-Jakob-disease and the risk from blood or blood products.Vox Sang 75:178-180
48. Poser S, Zerr I, Schulz-Schaeffer WJ, Kretzschmar HA, Felgenhauer K (1997) Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Eine Sphinx der heutigen Neurobiologie. Dtsch Med Wochenschr 122:1099-1105
49. Brown P, Preece MA,Will RG (1992) "Friendly fire" in medicine: hormones, homografts, and Creutzfeldt-Jakob-disease. Lancet 340:24-27
50. Brown P (1996) Environmental causes of human spongiform encephalopathy. In: Baker HF, Ridley RM (eds) Prion disease. Humana Press, Totowa, New Jersey: 139-154
51. Will RG, Matthews WB (1982) Evidence for case-to-case transmission of Creutzfeldt-Jakob-disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 45:235-238
52. Hainfellner JA, Jellinger K, Budka H (1996) Testing for prion protein does not confirm previously reported conjugal CJD. Lancet 347:616-617
53. Brown P, Cervenakova L, McShane L et al. (1998) Creutzfeldt-Jakob-disease in a husband and wife. Neurology 50:684-688
54. Koch TK, Berg BO, De AS, Gravina RF (1985) Creutzfeldt-Jakob-disease in a young adult with idiopathic hypopituitarism. Possible relation to the administration of cadaveric human growth hormone. N Engl J Med 313:731-733
55. Huillard d'Aignaux J, Alperovitch A, Maccario J (1998) A statistical model to identify the contaminated lots implicated in iatrogenic transmission of Creutzfeldt-Jakob-disease among French human growth hormone recipients. Am J Epidemiol 147:597-604
56. Gibbs CJJ, Asher DM, Brown PW, Fradkin JE, Gajdusek DC (1993) Creutzfeldt-Jakob-disease infectivity of growth hormone derived from human pituitary glands (letter). N Engl J Med 328:358-359
57. Diringer H, Braig HR (1989) Infectivity of unconventional viruses in dura mater (letter). Lancet 1:439-440
58. Pocchiari M, Masullo C, Salvatore M, Genuardi M, Galgani S (1992) Creutzfeldt-Jakob-disease after non-commercial dura mater graft (letter). Lancet 340:614-615
59. Nakamura Y, Aso E, Yanagawa H (1999) Relative risk of Creutzfeldt-Jakob-disease with cadaveric dura transplantation in Japan. Neurology 53:218-220
60. Antoine JC, Michel D, Bertholon P et al. (1997) Creutzfeldt-Jakob-disease after extracranial dura mater embolization for a nasopharyngeal angiofibroma.Neurology 48:1451-1453
61. Defebvre L, Destee A, Caron J, Ruchoux MM, Wurtz A, Remy J (1997) Creutzfeldt-Jakob-disease after an embolization of intercostal arteries with cadaveric dura mater suggesting a systemic transmission of the prion agent. Neurology 48:1470-1471
62. Mitrova E, Lowenthal A, Appeal B (1990) Familial Creutzfeldt-Jakob-disease with temporal and spatial separation of affected members. Eur J Epidemiol 6:233-238
63. Korczyn AD, Chapman J, Goldfarb LG, Brown P, Gajdusek DC (1991) A mutation in the prion protein gene in Creutzfeldt-Jakob-disease in Jewish patients of Libyan, Greek, and Tunisian origin. Ann N Y Acad Sci 640:171-176
64. Collinge J, Palmer MS (1994) Molecular genetics of human prion diseases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 343:371-378
65. Basler K, Oesch B, Scott M et al. (1986) Scrapie and cellular PrP isoforms are encoded by the same chromosomal gene. Cell 46:417-428
66. Schätzl HM, Da Costa M,Taylor L, Cohen FE, Prusiner SB (1995) Prion protein gene variation among primates. J Mol Biol 245:362-374
67. Westaway D, Cooper C,Turner S, Da-Costa M, Carlson GA, Prusiner SB (1994) Structure and polymorphism of the mouse prion protein gene. Proc Natl Acad Sci USA 91:6418-6422
68. Stahl N, Borchelt DR, Hsiao K, Prusiner SB (1987) Scrapie prion protein contains a phosphatidylinositol glycolipid. Cell 51:229-240
69. Gabriel JM, Oesch B, Kretzschmar H, Scott M, Prusiner SB (1992) Molecular cloning of a candidate chicken prion protein. Proc Natl Acad Sci USA 89:9097-9101
70. Wilesmith JW, Ryan JB, Hueston WD, Hoinville LJ (1992) Bovine spongiform encephalopathy: epidemiological features 1985 to 1990.Vet Rec 130:90-94
71. Anderson RM, Donnelly CA, Ferguson NM et al. (1996) Transmission dynamics and epidemiology of BSE in British cattle (published erratum appears in Nature 1997 Mar 20; 386(6622):302). Nature 382:779-788
72. Bradley R (1991) Bovine spongiform encephalopathy (BSE): the current situation and research. Eur J Epidemiol 7:532-544
73. Bradley R,Wilesmith JW (1993) Epidemiology and control of bovine spongiform encephalopathy (BSE). Br Med Bull 49:932-959
74. Lasmezas CI, Deslys JP, Robain O et al. (1997) Transmission of the BSE agent to mice in the absence of detectable abnormal prion protein. Science 275:402-405
75. Collinge J, Sidle KC, Meads J, Ironside J, Hill AF (1996) Molecular analysis of prion strain variation and the aetiology of 'new variant' CJD. Nature 383:685-690
76. Scott MR,Will R, Ironside J, Nguyen HO, Tremblay P, DeArmond SJ, Prusiner SB (1999) Compelling transgenetic evidence for transmission of bovine spongiform encephalopathy prions to humans.Proc Natl Acad Sci USA 96:15137-15142
77. Andrews NJ, Farrington CP, Cousens SN et al. (2000) Incidence of variant Creutzfeldt-Jakob-disease in the UK. Lancet 356:481-482
78. Brown P, Gibbs CJ Jr, Rodgers-Johnson P et al. (1994) Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease. Ann Neurol 35:513-529
79. Parchi P, Castellani R, Capellari S et al. (1996) Molecular basis of phenotypic variability in sporadic Creutzfeldt-Jakob-disease. Ann Neurol 39:767-778
80. Brown P, Marsden CD (1996) Rhythmic cortical and muscle discharge in cortical myoclonus. Brain 119:1307-1316
81. Otto A, Zerr I, Lantsch M,Weidehaas K, Riedemann C, Poser S (1998) Akinetic mutism as a classification criterion for the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 64:524-528
82. Parchi P, Giese A, Capellari S et al. (1999) Classification of sporadic Creutzfeldt-Jakob-disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects. Ann Neurol 46:224-233
83. Zerr I, Schulz-Schaeffer WJ, Giese A et al. (2000) Current clinical diagnosis in CJD: identification of uncommon variants. Ann Neurol 48:323-329
84. Will RG, Zeidler M, Stewart GE et al. (2000) Diagnosis of new variant Creutzfeldt-Jakob-disease. Ann Neurol 47:575-582
85. Chazot G, Broussolle E, Lapras C, Blattler T, Aguzzi A, Kopp N (1996) New variant of Creutzfeldt-Jakob-disease in a 26-year-old French man.Lancet 347:1181
86. Deslys JP, Lasmezas CI, Streichenberger N, Hill A, Collinge J, Dormont D, Kopp N (1997) New variant Creutzfeldt-Jakob-disease in France. Lancet 349:30-31
87. Streichenberger N, Jordan D, Verejan I et al. (2000) The first case of new variant Creutzfeldt-Jakob disease in France: clinical data and neuropathological findings (In Process Citation). Acta Neuropathol (Berl) 99:704-708
88. Zeidler M, Johnstone EC, Bamber RW et al. (1997) New variant Creutzfeldt-Jakob-disease: psychiatric features. Lancet 350:908-910
89. Zeidler M, Stewart GE, Barraclough CR et al. (1997) New variant Creutzfeldt-Jakob-disease: neurological features and diagnostic tests. Lancet 350:903-907
90. Ironside JW (1998) Neuropathological findings in new variant CJD and experimental transmission of BSE. FEMS Immunol Med Microbiol 21:91-95
91. Kopp N, Streichenberger N, Deslys JP, Laplanche JL, Chazot G (1996) Creutzfeldt-Jakob-disease in a 52-year-old woman with florid plaques (letter). Lancet 348:1239-1240
92. Levy SR, Chiappa KH, Burke CJ,Young RR (1986) Early evolution and incidence of electroencephalographic abnormalities in Creutzfeldt-Jakob-disease. J Clin Neurophysiol 3:1-21
93. Evans BM (1975) Cyclic EEG changes in subacute spongiform and anoxic encephalopathy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 39:587-598
94. Chiappa K,Young R (1978) The EEG as a definite tool early in the course of Creutzfeldt-Jakob-disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 45:26P
95. Gloor P (1980) EEG characteristics in Creutzfeldt-Jakob disease (letter). Ann Neurol 8:341
96. Au WJ, Gabor AJ,Vijayan N, Markand ON (1980) Periodic lateralized epileptiform complexes (PLEDs) in Creutzfeldt-Jakob-disease. Neurology 30:611-617
97. Furlan AJ, Henry CE, Sweeney PJ, Mitsumoto H (1981) Focal EEG abnormalities in Heidenhain's variant of Creutzfeldt-Jakob-disease. Arch Neurol 38:312-314
98. Lechi A,Tedeschi F, Mancia D, Pietrini V, Tagliavini F, Terzano MG,Trabattoni G (1983) Creutzfeldt-Jakob-Disease: clinical, EEG and neuropathological findings in a cluster of eleven patients. Ital J Neurol Sci 4:47-59
99. Erkulwater S (1987) The EEG and clinical evolution in Creutzfeldt-Jakob-disease. Clin Electroencephalogr 18:211-217
100. Steinhoff BJ, Kropp S, Riedemann C, Eckardt KM, Herrendorf G, Poser S (1998) Elektroenzephalographische Charakteristika der Creutzfeldt-Jakobschen Krankheit und ihre Differentialdiagnose. Fortschr Neurol Psychiatr 66:357-365
101. Steinhoff BJ, Räcker S, Herrendorf G et al. (1996) Accuracy and reliability of periodic sharp wave complexes in Creutzfeldt-Jakob-disease. Arch Neurol 53:162-166
102. Bortone E, Bettoni L, Giorgi C,Terzano MG, Trabattoni GR, Mancia D (1994) Reliability of EEG in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 90:323-330
103. Brown P (1993) EEG findings in Creutzfeldt-Jakob- disease. JAMA 269:3168
104. Gertz HJ, Henkes H, Cervos NJ (1988) Creutzfeldt-Jakob-disease: correlation of MRI and neuropathologic findings. Neurology 38:1481-1482
105. Finkenstaedt M, Szudra A, Zerr I, Poser S, Hise JH, Stoebner JM,Weber T (1996) MR imaging of Creutzfeldt-Jakob-disease. Radiology 199:793-798
106. Schröter A, Zerr I, Henkel K,Tschampa HJ, Finkenstaedt M, Poser S (2000) Magnetic resonance imaging (MRI) in the clinical diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease. Arch Neurol 57:1751-1757
107. Roether J, Schwartz A, Harle M,Wentz KU, Berlit P, Hennerici M (1992) Magnetic resonance imaging follow-up in Creutzfeldt-Jakob-disease. J Neurol 239:404-406
108. Tartaro A, Fulgente T, Delli-Pizzi C, Bonomo L, Bocola V, Onofrj M (1993) MRI alterations as an early finding in Creutzfeldt-Jakob-disease. Eur J Radiol 17:155-158
109. Onofrji M, Fulgente T, Gambi D, Macchi G (1993) Early MRI findings in Creutzfeldt-Jakob-disease. J Neurol 240:423-426
110. Yoon SS, Chan S, Chin S, Lee K, Goodman RR (1995) MRI of Creutzfeldt-Jakob-disease: asymmetric high signal intensity of the basal ganglia. Neurology 45:1932-1933
111. Grünwald F, Pohl C, Bender H et al. (1996) 18F-fluorodeoxyglucose-PET and 99mTc-bicisate- SPECT in Creutzfeldt-Jakob-disease. Ann Nucl Med 10:131-134
112. Urbach H, Klisch J,Wolf HK, Brechtelsbauer D, Gass S, Solymosi L (1998) MRI in sporadic Creutzfeldt-Jakob-disease: correlation with clinical and neuropathological data. Neuroradiology 40:65-70
113. Kropp S, Finkenstaedt M, Zerr I, Schroter A, Poser S (2000) Diffusionsgewichtetes MRT bei Creutzfeldt-Jakob-Patienten. Nervenarzt 71:91-95
114. Schwaninger M,Winter R, Hacke W et al. (1997) Magnetic resonance imaging in Creutzfeldt-Jakob-disease: evidence of focal involvement of the cortex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 63:408-409
115. Zeidler M, Sellar RJ, Collie DA et al. (2000) The pulvinar sign on magnetic resonance imaging in variant Creutzfeldt-Jakob-disease. Lancet 355:1412-1418
116. Coulthard A, Hall K, English PT, Ince PG, Burn DJ, Bates D (1999) Quantitative analysis of MRI signal intensity in new variant Creutzfeldt-Jakob-disease. Br J Radiol 72:742-748
117. Olsson JE (1980) Brain and CSF proteins in Creutzfeldt-Jakob-disease. Eur Neurol 19:85-90
118. Zerr I, Bodemer M, Räcker S, Grosche S, Poser S, Kretzschmar HA,Weber T (1995) Cerebrospinal fluid concentration of neuron-specific enolase in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease. Lancet 345:1609-1610
119. Jimi T, Wakayama Y, Shibuya S et al. (1992) High levels of nervous system-specific proteins in cerebrospinal fluid in patients with early stage Creutzfeldt-Jakob-disease. Clin Chim Acta 211:37-46
120. Wakayama Y, Shibuya S, Kawase J, Sagawa F, Hashizume Y (1987) High neuron-specific enolase level of cerebrospinal fluid in the early stage of Creutzfeldt-Jakob-disease. Klin Wochenschr 65:798-801
121. Otto M, Stein H, Szudra A et al. (1997) S-100 protein concentration in the cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob-disease. J Neurol 244:566-570
122. Otto M,Wiltfang J, Schütz E et al. (1998) Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease by measurement of S100 protein in serum: prospective case-control study. BMJ 316:577-582
123. Bieschke J, Giese A, Schulz-Schaeffer W, Zerr I, Poser S, Eigen M, Kretzschmar H (2000) Ultra-sensitive detection of pathological prion protein aggregates by dual-color scanning for intensely fluorescent targets. PNAS 97:5468-5473
124. Zerr I, Pocchiari M, Collins S et al. (2000) Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease. Neurology 55:811-815
125. Seipelt M, Zerr I, Nau R et al. (1999) Hashimoto encephalitis as a differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob-disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66:172-176

AD Inga Zerr ; Neurologische Klinik und Poliklinik der Universität Göttingen, Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen

SP deutsch

PO Deutschland

EA pdf-Datei

Autorenindex - authors index
Startseite - home page