NR AFQM
AU Hsiao,K.K.; Scott,M.R.D.; Foster,D.B.; Groth,D.F.; DeArmond,S.J.; Prusiner,S.B.
TI Spontaneous neurodegeneration in transgenic mice with mutant prion protein
QU Science 1990 Dec 14; 250(4987): 1587-90
KI Science. 1990 Dec 14;250(4987):1509-10. PMID: 2274781
PT journal article
AB Transgenic mice were created to assess genetic linkage between Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome and a leucine substitution at codon 102 of the human prion protein gene. Spontaneous neurologic disease with spongiform degeneration and gliosis similar to that in mouse scrapie developed at a mean age of 166 days in 35 mice expressing mouse prion protein with the leucine substitution. Thus, many of the clinical and pathological features of Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome are reproduced in transgenic mice containing a prion protein with a single amino acid substitution, illustrating that a neurodegenerative process similar to a human disease can be genetically modeled in animals.
IN Mausprionproteingene mit einem Leucin-Codon-102 auf Cosmiden wurden in befruchtete Mausoozyten injiziert. Als Marker entsprachen 100 Basen rund um diese Mutation der Hamster-Kodierung, ohne daß hierdurch die Aminosäuresequenz weiter verändert würde. Dadurch ließ sich feststellen, dass 3 transgene Tiere etwa 64, 9 bzw. 6 Kopien dieser Gene mit einer Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Mutation enthielten. Die ungefähr 64 Kopien führten zu einer mehr als 8-fach stärkeren Expression des Prionproteins. Da die zusätzlichen Gene nur auf etwa die Hälfte der Nachkommen vererbt wurden, scheinen sie alle an einer Stelle inseriert worden zu sein. Die Mäuse mit mehr als 60 Kopien erkrankten mit 57-272 Tagen und starben nach 3-36 Tagen. Transgene Mäuse mit vielen Kopien einer Prionproteinvariante bzw. des Wildtypallels erkrankten nicht. Die Gehirne der erkrankten Tiere waren schwammartig verändert, es konnten aber keine amyloiden Plaques nachgewiesen werden. Es wurde auch wesentlich weniger proteaseresistentes Prionprotein als in Scrapie-infizierten Mäusen gefunden. Mit Gehirnhomogenaten der gestorbenen Mäuse injizierte Mäuse und Hamster waren bis zum 220. Tag noch nicht erkrankt.
MH Amino Acid Sequence; Animal; Base Sequence; Brain/pathology; Brain Diseases/*genetics/microbiology/pathology; Codon; DNA/genetics; Disease Models, Animal; Endopeptidase K; Gerstmann-Sträussler-Scheinker Disease/*genetics/microbiology/pathology; Leucine; Mice; Mice, Transgenic; Molecular Sequence Data; *Mutation; Nucleic Acid Hybridization; Pedigree; PrPsc Proteins; Prions/*genetics; Serine Endopeptidases/metabolism; Support, Non-U.S. Gov't; Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Transfection; Vacuoles/pathology; Viral Proteins/*genetics/metabolism
AD Department of Neurology, University of California, San Francisco 94143.
SP englisch
PO USA
OR Prion-Krankheiten H