NR AFCS
AU Harder,A.; Jendroska,K.; Kreuz,F.; Wirth,T.; Schafranka,C.; Karnatz,N.; Theallier-Janko,A.; Dreier,J.; Lohan,K.; Emmerich,D.; Cervos-Navarro,J.; Windl,O.; Kretzschmar,H.A.; Nürnberg,P.; Witkowski,R.
TI Novel twelve-generation kindred of fatal familial insomnia from Germany representing the entire spectrum of disease expression
QU American Journal of Medical Genetics 1999 Dec 3; 87(4): 311-6
PT journal article
AB We present a novel large German kindred of fatal familial insomnia (FFI) consisting of three branches and comprising more than 800 individuals of 12 generations, the largest pedigree of any familial prion disease known today. There is a wide spectrum of clinical presentations leading to misdiagnoses of Olivo-Ponto-Cerebellar Atrophy (OPCA), Parkinson's or Alzheimer's disease in addition to Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) syndrome. Molecular genetic analysis of the prion protein gene (PRNP) confirmed the mutation D178N segregating with methionine at the polymorphic codon 129 of PRNP in all 7 patients examined. This polymorphism at codon 129 is supposed to discriminate between familial CJD (fCJD) and FFI; the 129M allele determines FFI and 129V fCJD. Furthermore, heterozygosity at this site appears to induce prolonged disease duration as compared to the homozygous condition. The variability of the clinical and pathological findings documented for our patients indicates the difficulty in establishing the diagnosis of FFI on clinical and on pathological grounds alone. In three cases (IX-97, XI-21, V-2) followed up by us prospectively insomnia was an early and severe symptom; however, in case notes analyzed retrospectively this symptom was frequently missed. In contrast to previous reports and in agreement with recent studies we cannot confirm a clear relationship between the status of the M/V polymorphism at codon 129 and the age-of-onset of this disease.
IN Die Autoren beschreiben eine angeblich neue große Familie mit tödlicher erblicher Schlaflosigkeit. Sie identifizierten 800 Individuen über 12 Generationen und halten sie seltsamerweise für die größte Familie mit einer erblichen Prion-Krankheit. Interessanterweise zeigten die Betroffenen dieser Familie ein weites Spektrum verschiedener klinischer und pathologischer Krankheitsbilder und provozierten damit so verschiedene Fehldiagnosen wie olivo-ponto-zerebelläre Atrophie, Parkinson oder Alzheimer zusätzlich zu Creutzfeldt-Jakob-Krankheit und Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom. Sieben der Patienten wurden sequenziert und alle hatten die D178N-Mutation und auf dem mutierten Allel ein Methionin an Position 129. Diese Kombination ist typisch für die tödliche erbliche Schlaflosigkeit. Heterozygosität scheint auch bei dieser Familie zu verlängerten Krankheitsphasen zu führen. Bei 3 schon vor ihrer Erkrankung beobachteten Patienten war Schlaflosigkeit ein frühes und schweres Symptom, aber in früheren Krankenberichten fehlte es. Im Gegensatz zu älteren, aber angeblich in Übereinstimmung mit neueren Berichten, fand man keinen klaren Zusammenhang zwischen dem Codon-129-Polymorphismus und dem Erkrankungsalter.
ZR 30
MH Age of Onset; Amyloid/genetics; Case Report; DNA/chemistry/genetics; DNA Mutational Analysis; Family Health; Fatal Outcome; Female; Gene Expression; Germany; Human; Male; Pedigree; Point Mutation; Polymorphism (Genetics); Prion Diseases/*genetics/pathology; Protein Precursors/genetics
AD Institut für Medizinische Genetik, Universitätsklinikum Charite, Humboldt-Universität zu Berlin, Berlin, Germany.
SP englisch
PO USA