NR AEQU
AU Goldfarb,L.G.; Brown,P.; Cervenakova,L.; Gajdusek,D.C.
TI Molecular genetic studies of Creutzfeldt-Jakob disease
QU Molecular Neurobiology 1994 Apr-Jun; 8(2-3): 89-97
PT journal article; review; review, tutorial
AB Genetic study of over 200 cases of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease (GSS), fatal familial insomnia (FFI), and kuru have brought a reliable body of evidence that the familial forms of CJD and all known cases of GSS and FFI are linked to germline mutations in the coding region of the PRNP gene on chromosome 20, either point substitutions or expansion of the number of repeat units. No pathogenic mutations have so far been found in sporadic or infectious forms of CJD, although there are features of genetic predisposition in iatrogenic CJD and kuru. In FFI and familial CJD, clinically and pathologically distinct syndromes that are both linked to the 178Asp -> Asn substitution, phenotypic expression is dependent on a polymorphism at codon 129. Synthetic peptides homologous to several regions of PrP spontaneously form insoluble amyloid fibrils with unique morphological characteristics and polymerization tendencies. Peptides homologous to mutated regions of PrP exhibit enhanced fibrilogenic properties and, if mixed with the wild-type peptide, produce even more abundant and larger fibrous aggregates. A similar process in vivo may lead to amyloid accumulation and disease, and transmission of "baby fibrils" may induce disease in other hosts.
ZR 21
IN Genetische Studien von mehr als 200 Fällen von Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom (GSS), fataler familiärer Insomnie (FFI, Schlaflosigkeit) und Kuru haben gezeigt, dass alle bisher untersuchten Fälle von Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndromen, fataler erblicher Schlaflosigkeit, sowie die erblichen Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auf verschiedene Mutationen in der kodierenden Region des Prionproteingens auf dem menschlichen Chromosom 20 zurückzuführen waren. Bei "sporadisch" oder durch erkannte Infektionen erworbenen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankungen wurden keine pathogenen Mutationen gefunden, obwohl es Anzeichen für genetische Dispositionen für eine größere Infektionsanfälligkeit zu geben scheint. Der Austausch von Asp-178 gegen ein Asparagin kann in Abhängigkeit von der polymorphen Aminosäure 129 zur Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder der klinisch und pathologisch davon unterscheidbaren fatalen familiären Insomnie führen. Verschiedenen Regionen des Prionproteins entsprechende synthetische Peptide können spontan unlösliche amyloide Fibrillen bilden. Besonders stark ist diese Tendenz bei Polypeptiden, die mutierten Regionen entsprechen. Werden diese mit Wildtyppeptiden gemischt, dann wachsen die Fibrillen schneller und größer. Die Mutationen scheinen die Tendenz des Prionproteins zu einer Umstrukturierung zu fördern, die es abbauresistent und kristallisationsfreudiger macht.
MH Amino Acid Sequence; Chromosomes, Human, Pair 20; Codon; Creutzfeldt-Jakob Syndrome/*genetics; Female; Human; Male; Molecular Sequence Data; Pedigree; Phenotype; *Point Mutation; Prions/*genetics
AD Laboratory of Central Nervous System Studies, NINDS, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892.
SP englisch
PO USA