Roland Heynkes, 1.8.2006
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meine Zusammenfassung des Artikels |
bibliographische Angaben
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Ertmer,A.; Gilch,S.; Yun,S.-W.; Flechsig,E.; Klebl,B.; Stein-Gerlach,M.; Klein,M.A.; Schätzl,H.M. - The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPsc in prion-infected cells - The Journal of Biological Chemistry 2004 Oct 1; 279(40): 41918-27
meine Zusammenfassung des Artikels
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Die Autoren testeten die rund 50 Inhibitoren intrazellulärer Signalübertragungswege in neuronalen Zellen im Hinblick auf Auswirkungen bezüglich der PrPsc-Vermehrung. Nur der Tyrosin-Kinase-Inhibitor STI571 (signal transduction inhibitor 571 oder imatinib mesylate von Gleevec) erwies sich als nicht zytotoxisch und bereits bei Konzentrationen unter 1 µM als hochwirksam und bewirkte anscheinend durch eine Inaktivierung der Tyrosin-Kinase c-Abl zeit- und dosisabhängig das Verschwinden von PrPsc aus infizierten Zellkulturen. Einen ähnlichen Effekt zeigte auch eine Zelllinie mit einer die c-Abl-Expression reduzierenden Mutation. Die PrPsc-Nachweisgrenze wurde bei den neuronalen Zellinien ScN2a und ScGT1 nach 3 Tagen, bei den nichtneuronalen SMBs.15-Zellen erst nach 10 Tagen mit 10 µM STI571 unterschritten. Dabei beeinflußt es kaum die Neubildung, die Verteilung und die biochemischen Eigenschaften des PrPsc, sondern beschleunigt den lysosomalen PrPsc-Abbau und reduziert die Halbwertzeit des PrPsc von mindestens 24 auf weniger als 9 Stunden. Ammoniumchlorid hebt den pH-Wert in den Lysosomen und hemmt dadurch deren Abbaufunktion, wodurch in PrPsc-infizierten Zellen die PrPsc-Konzentration leicht zunimmt. Der Abbau-fördernden Wirkung von STI571 wirkt Ammoniumchlorid entgegen.
Den Autoren gelang anscheinend sogar die vollständige Befreiung einer PrPsc-infizierten ScN2a-Zelllinie von PrPsc, indem sie über einen Zeitraum von 10 Tagen die STI571-Konzentration im Medium auf 10 µM einstellten. Selbst 30 Tage nach Entfernung des Inhibitors war noch kein PrPsc nachweisbar.
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