Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2001 May 22; 98(11): 6279-83

Roland Heynkes, 25.10.2003

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Lloyd,S.E.; Onwuazor,O.N.; Beck,J.A.; Mallinson,G.; Farrall,M.; Targonski,P.; Collinge,J.; Fisher,E.M. - Identification of multiple quantitative trait loci linked to prion disease incubation period in mice - Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2001 May 22; 98(11): 6279-83

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CD1-Swiss-Mäuse mit dem mit kurzen Inkubationszeiten verbundenen Allel Prnpa (Leu-108, Thr-189) wurden mit dem an Mäuse adaptierten Chandler/RML-Scrapie-Stamm infiziert. Daraufhin erkrankten Tieren wurden die Gehirne entnommen und zu einer 1%-igen PBS-Suspension homogenisiert. Je 30 µl dieser Suspension wurden als Inokulum für alle intrazerebralen Inokulationen verwendet. Empfängertiere waren Mäuse der Stämme CAST/Ei und NZW/OlaHsd, sowie Mischlinge zwischen beiden Stämmen, die alle ebenfalls das Allel Prnpa und keinerlei Unterschiede in der kodierenden Region des Prionprotein-Gens aufwiesen.

Während CAST/Ei-Mäuse nach 188 +/- 12 Tagen (n = 16) erkrankten, betrug die Inkubationszeit bei den NZW/OlaHsd-Mäusen nur 108 +/- 4 Tage (n = 38). Bei einer mittleren Inkubationszeit von 158 +/- 26 (Standardabweichung) Tagen war die Variabilität der Inkubationszeiten mit 99-274 Tagen sehr groß. Da die längsten Inkubationszeiten der Mischlinge weit über denen des CAST/Ei-Mausstammes mit den längeren Inkubationszeiten lagen, muß es mehrere genetische Faktoren für lange Inkubationszeiten geben, von denen nicht alle in den CAST/Ei-Mäusen vereinigt sind.

Bei 1009 Mischlingen der zweiten Generation aus der Kreuzung dieser beiden Mausstämme versuchten die Autoren, die Länge der Inkubationszeit mit genetischen Markern zu korrelieren. Sie verwendeten dazu eine Sammlung von Oligonukleotiden, die komplementär zu jeweils einer bestimmten Sequenz auf einem Chromosom waren und es möglich machten, die Existenz bstimmter genetischer Varianten nachzuweisen. Hochsignifikante Kopplung mit der Inkubationszeit fand man bei 7 oder 8 Abschnitten der Chromosomen 2, 11 und 12, aber auch auf den Mauschromosomen 6 und 7 scheinen Gene mit Einfluß auf die Scrapie-Inkubationszeit zu liegen. Die von den Autoren benutzten Computerprogramme berechneten, daß die experimentell gefundenen Inkubationszeitvariationen zu 82% auf die Gene auf den Chromosomen 2, 11 und 12 zurückzuführen seien.

Unter den Kandidaten auf Chromosom 2 könnten die Gene für das Prionprotein und das homologe Doppel-Protein sein. Die Unterschiede zwischen den beiden Mausstämmen müssten in diesem Fall in den Regulatorsequenzen liegen und zumindest beim Prionprotein-Gen wurden tatsächlich Unterschiede bei einzelnen Nukleotiden in der Promotorregion gefunden.

Aus der Existenz mehrerer Faktoren mit starkem Einfluß auf die Scrapie-Inkubationszeit bei Mäusen schließen die Autoren, daß die bisher an der vCJD erkrankten Menschen nicht repräsentativ für die gesamten 40% der Briten sind, welche an Position 129 des Prionproteins ausschließlich die Aminosäure Methionin besitzen. Die bisher erkrankten Menschen stammen höchstwahrscheinlich aus einer sehr viel kleineren Subpopulation, in welcher eine Kombination mehrerer genetischer Faktoren für extrem kurze Inkubationszeiten sorgt. Die Autoren stellen daher auch fest, daß die bisherigen Hochrechnungen für die künftige Entwicklung der BSE-bedingten Todeszahlen auf einer falschen Annahme beruhen und zu optimistisch sind.

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